Secondo Vasari questo dipinto fu commissionato dalla famiglia Farnese nel 1546. Tiziano arrivò a Roma nel 1545 e vi incontrò diversi cardinali e artisti e fu anche ricevuto da Papa Paolo III. Pochi decenni prima, papa Leone X (1475-1521), che era un grande patrono di papa Paolo III, fu anche rappresentato da Raffaello con due dei suoi parenti, i suoi nipoti Giulio de' Medici e Luigi de Rossi. Giulio divenne poi Papa Clemente VII. L'allusione politica a questo dipinto è chiara nella decisione di Paolo III di essere ritratta con due dei suoi parenti più giovani. In termini di composizione, però, Tiziano è scarsamente influenzato da Raffaello. Egli trova i suoi mezzi sottili per esprimere le rivendicazioni politiche di Paolo III. Tiziano mostra il vecchio e stooped papa che afferra il bracciolo con la mano sinistra, e dà al pontefice un'espressione wily abbastanza in disaccordo con le convenzioni di ritratti statali. Il libero movimento dei modelli - abbastanza insolito nei dipinti di ritratto contemporaneo - contribuisce alle straordinarie qualità di questo ritratto di gruppo.