Questo dipinto, una delle opere giovanili di Tiziano, fu probabilmente creato durante o poco dopo l'orribile scoppio della peste nel 1510 per la chiesa di Santo Spirito in Isola per celebrare la fine della peste. (È ora nella sacrestia della Santa Maria della Salute.) Qui i quattro santi che sono tradizionalmente invocati per la protezione dalla peste - Santi Cosmas e Damiano a sinistra, Roch e Sebastian a destra - sono posti a coppie su ogni lato dell'altare dove siede San Marco, patrono di Venezia. La pala riflette l'influenza di Giovanni Bellini. Tuttavia, la figura di San Marco è ispirata dalla monarca in trono Sebastiano del Piombo Giudizio di Salomone, mentre San Sebastiano sulla destra deriva dallo stesso santo su una serie di persiane d'organo dipinte da Sebastiano per la chiesa veneziana di San Bartolomeo di Rialto. Una nuova direzione stilistica è evidente nel modo in cui Tiziano dipinge i quattro santi in piedi. Hanno una nobiltà classica di forma e un'aria ieratica che punta all'influenza di Bellini. D'altra parte, i santi sulla sinistra - certamente i ritratti - hanno un senso molto realistico di individualità che è in forte contrasto con la riserva quasi Giorgionesca delle figure a destra. Questa pala d'altare è un lavoro brillantemente colorato e luminoso. Una caratteristica insolita è la nuvola che getta la sua ombra sul volto di San Marco.